Le statine nel glaucoma a pressione normale

Gli inibitori della HMG CoA reduttasi (statine) sono farmaci utilizzati per la riduzione dei valori ematici di colesterolo, che periodicamente appaiono sulle riviste scientifiche in quanto dotati di probabili effetti benefici su patologie anche non cardiovascolari. Oltre all’azione, peraltro controversa e mai provata, sulla catarattogenesi, nel numero di marzo di Ophthalmology sono stati pubblicati i risultati di uno studio che riporta un effetto protettivo della simvastatina sul glaucoma a pressione normale [Leung DY et al Ophthalmology. 2010;117:471-6].

Lo studio, di tipo prospettico, si proponeva di verificare se l’assunzione di simvastatina potesse stabilizzare il campo visivo dei pazienti affetti da glaucoma a pressione normale.

La coorte di pazienti era composta da 256 soggetti (31 in terapia con simvastatina e 225 controlli), seguiti per 3 anni. I risultati hanno evidenziato che tra i pazienti che mostravano una progressione dei deficit perimetrici il 6,6% (8 su 121) assumeva simvastatina, mente tale percentuale era del 17% tra quelli che non peggioravano (23 su 135). Il rischio relativo associato all’assunzione di simvastatina è stato calcolato essere dello 0.36 (95% CI, 0.14-0.91).

A parte l’evidente errore metodologico (enorme disproporzione tra il gruppo che assumeva simvastatina e il gruppo di controllo) che ci porta fortemente a sospettare che non si trattasse di uno studio prospettico, ma di uno studio retrospettivo “travestito” da studio prospettico, il dato non ha una solidità statistica (intervalli di confidenza molto ampi con limite superiore molto vicino a 1) tale da non suggerire ulteriori verifiche.

Gli inibitori della HMG-CoA) reduttasi sono generalmente considerati farmaci con un eccellente profilo di sicurezza, ma hanno un profilo di safety che non mi convince pienamente.
Riporto l’elenco degli effetti collaterali come presentati nel sito Pharmamedix

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali determinano la sospensione dalla terapia nel 2% dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni sono a carico del tratto gastrointestinale, dell’apparato muscoloscheletrico (dolore muscolare) e del fegato (test di funzionalità epatica anomali).

Centrali: (0,5-0,9%) cefalea, astenia, riduzione della durata del sonno, capogiri, parestesia, neuropatia periferica; (sporadico) alterazioni cognitive.
L’incidenza stimata di neuropatia periferica è pari a 12 casi ogni 100.000 pazienti/anno. In caso di sintomi riconducibili a neuropatia periferica, la simvastatina deve essere sospesa per 3-6 mesi e le cause devono essere accertate (diabete, insufficienza renale, ipotiroidismo). La ripresa della terapia farmacologica deve prevedere la sostituzione della simvastatina e l’impiego di una dose minore di farmaco.
Alterazioni cognitive da statine sono state riportate, sporadicamente, per atorvastatina e simvastatina e non sono state associate a deterioramento della capacità intellettiva (Orsi et al., 2001). E’ possibile che la maggior lipofilia di atorvastatina e simvastatina, rispetto alle altre statine, consenta alle due molecole di attraversare la barriera ematoencefalica. E’ stato ipotizzato un loro effetto ipocolesterolemizzante sulla disponibilità di colesterolo nella cellula neuronale con conseguente demielinizzazione, causa della perdita di memoria. Il colesterolo infatti partecipa della sintesi della mielina.

Gastrointestinali: crampi, dolore addominale, costipazione, flatulenza, nausea, dispepsia, diarrea, pancreatite, vomito.

Epatici: incremento dei livelli di transaminasi (fino a tre volte i valori normali); epatite, ittero.
Nello studio 4S, l’incidenza di aumenti degli enzimi epatici oltre il valore di 3 volte il limite superiore normale (ULN) è risultata sovrapponibile fra simvastatina e placebo (0,7% vs 0,6%). L’incidenza di aumenti >= 3 volte il limite ULN della ALT è stata superiore con simvastatina durante il primo anno del trial clinico, ma non successivamente. Considerando i pazienti con funzionalità epatica nella norma, arruolati nel 4S, l’incidenza di aumenti degli enzimi epatici >= 3 volte ULN e/o di sospensioni del trattamento per aumento delle transaminasi è risultata pari allo 0,4%. Nello studio la dose di simvastatina raccomandata era di 20 mg/die; il 37% dei pazienti aveva subito un incremento a 40 mg/die.

Cardiovascolari: ipotensione; edema angioneurotico.

Renali: proteinuria.

Muscoloscheletrici: incremento dei livelli di creatinfosfochinasi; crampi muscolari, mialgia, miopatia (< 1%); (molto raro) rabdomiolisi.
La tossicità muscolare indotta dalle statine è dose-dipendente e la comparsa dei sintomi può richiedere mesi o anni. L’incidenza stimata di miopatia indotta da statine risulta pari a 5-11 casi ogni 100.000 pazienti, mentre quella per rabdomiolisi è pari a 3,4 casi ogni 100.000 pazienti (mortalità pari al 10%). La somministrazione con farmaci che inibiscono il metabolismo epatico della simvastatina aumenta il rischio di miopatia. Tale rischio potrebbe aumentare anche con l’associazione terapeutica simvastatina più ezetimibe (Fux et al., 2004).

Dermatologici: reazioni cutanee (15% dei pazienti), alopecia.

Endocrini: impotenza (Boyd, 1996; Jackson, 1997).

Oftalmici: alterazioni della vista (4% dei pazienti).

Ematici: anemia; (raro) porpora trombotica trombocitopenica-sindrome emoliticouremica.

Sistemici: (raro) reazioni di ipersensibilità (angioedema, sindrome lupoide, polimialgia reumatica, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento dell’ESR, artrite, artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, arrossamento, dispnea, malessere).

L’aspetto tossicologico più noto è il problema del danno a carico del muscolo scheletrico (rabdomiolisi) che è balzato negli interessi della cronaca alcuni anni fa con l’increscioso episodio del Lipobay. Ma tale problema sembrerebbe abbastanza raro come riportato dettagliatamente in questo artico del sito Farmacovigilanza.org

C’è invece un altro aspetto, a mio avviso più importante e meno noto che merita necessariamente un chiarimento: è a cosa sono dovute le alterazioni della vista riportate da ben il 4% dei pazienti?

• E’ un semplice occhio secco provocato da un cambiamento della componente lipidica del film lacrimale?
• E’ una tendenza a sviluppare cataratta?
• E’ una semplice tendenza a variazioni dell’indice di refrazione del cristallino?
• E’ indicativo di una neuropatia ottica?
• Oppure può essere qualcos’altro?

Qualunque sia la spiegazione alla base dell’elevato numero di reazioni avverse a carico dell’apparato visivo, prima di affermare che le statine possano essere di utilità nel trattamento del glaucoma a pressione normale, bisognerà attendere i risultati di molte altre ricerche e fare ulteriore luce sul profilo tossicologico oculare di una classe di farmaci molto prescritta, ma apparentemente ancora scarsamente conosciuta.