Anecortave acetato: un possibile trattamento per il glaucoma?
Uno steroide che riduce la IOP sembrerebbe un’idea interessante.Ma prima di tutto dovremmo conoscere alcune informazioni farmacologiche fondamentali. Chiediamoci allora:
- quale è il razionale
- qual’è l’entità dell’effetto
- la durata dell’effetto.
- la via di somministrazione
L’anecortave ha una struttura molto simile a quella del cortisolo (vedi figura) con alcune modifiche strutturali:
(1) la rimozione dell’ossidrile in posizione C11
(2) un doppio legame tra C9 e C11
(3) un gruppo acetato in posizione C21
Queste modifiche dovrebbero determinare la mancanza di attività antinfiammatoria e immunosoppressiva, ma mantengono la capacità di inibire la proliferazione di cellule endoteliali vascolari.
Il meccanismo d’azione angiostatico è dovuto all’inibizione dell’espressione dell’attivatore del plasminogeno, delle metalloproteasi di matrice e delle proteasi tissutali, elementi indispensabili per la migrazione delle cellule endoteliali vascolari durante il processo di angiogenensi. Inoltre , stimola la produzione di PAI-1 (inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1) e inibisce la trascrizione del VEGF RNA, che risulta sovraespresso durante i processi di angiogenesi
Invece, il meccanismo d’azione con cui anecortave riduce la IOP non è noto: forse potrebbe agire come antagonista dei glucocorticoidi a livello di alcune tappe biochimiche che portano all’alterazione delle vie di deflusso trabecolari. Un tale meccanismo potrebbe rappresentare il razionale di impiego nel glaucoma da steroidi, ma non spiegherebbe l’effetto ipotensivo oculare su altre forme di glaucoma.
Anecortave fu provato inizialmente su 6 pazienti glaucomatosi: dopo una singola iniezione sottocongiuntivale la pressione veniva ridotta del 25% per 6-12 mesi [Robin AL et al Am J Ophthalmol. 2009;147(1):45-50] e successivamente è stato indirizzato al trattamento dell’ipertensione oculare conseguente a terapia con corticosteroidi intravitreali
Dal punto di vista della tollerabilità/sicurezza, anecortave è ben tollerato: gli eventi avversi più frequentemente riportati sono quelli correlati alla procedura iniettiva (prevalentemente dolore e iperemia) con un’incidenza del 5-15%. Inoltre, sono stati riportati depositi sottocongiuntivali nel 5% dei casi circa.
Nonostante le promettenti premesse, lo sviluppo clinico di anecortave come trattamento del glaucoma è stato interrotto nella seconda metà del 2009 a seguito di una revisione dei dati di fase 2 che non deponevano per una sufficiente attività ipotensiva nel confronto con il veicolo, e per una durata dell’effetto piuttosto breve che non giustificava il ricorso ad una via di di somministrazione, indubbiamente più invasiva di un semplice collirio. Maggiori dettagli sulla storia dell’anecortave nel glaucoma ce li racconta Barbara Smit in questo articolo
Personalmente mi limito ad alcune considerazioni:
- gli steroidi, in particolare gli esteri acetati, penetrano agevolmente attraverso la superficie oculare. Perché allora utilizzare la somministrazione sottocongiuntivale? E perché non pianificare almeno uno studio di confronto tra somministrazione topica e sottocongiuntivale?
- Iniettare una notevole quantità di farmaco (la dose arrivava fino a 60 mg) sotto la congiuntiva induce, inevitabilmente, una reazione infiammatoria. Potrebbe essere la liberazione di mediatori chimici dell’infiammazione (tra cui prostaglandine) ad indurre l’effetto ipotonizzante osservato?
- ha senso investire qualche milione di dollari in un progetto di questo tipo, prima di chiarire il meccanismo d’azione e il razionale di impiego?
Certo, è facile ragionare a posteriori, ma le domande mi sembrano sensate, come sarebbe stato sensato porsele prima di addentrarsi nello sviluppo clinico del prodotto. Insomma, c’è il sospetto che la delusione dovuta al fallimento della molecola nella terapia della degenerazione maculare senile abbia offuscato le capacità decisionali dei ricercatori della Alcon, decisi a non buttar via un principio attivo a cui, forse, erano state relegate eccessive speranze.
