Steroidi antiangiogenici: anecortave acetato

Una delle correnti di ricerca in farmacologia per il trattamento delle neovascolarizzazioni sottoretiniche (spesso associate a degenerazione maculare senile, AMD) è quella che sta studiando gli effetti angiostatici degli steroidi. Attualmente, l’impiego terapeutico è orientato verso l’impiego di triamcinolone o desametasone per via intravitreale, anche se gli effetti indesiderati sono estremamente frequenti e pericolosi (in particolare la cataratta, ma soprattutto il glaucoma iatrogeno)

L’anecortave acetato è uno steroide con una struttura simile a quella del cortisolo, ma dovrebbe essere privo di attività glucocorticoide e quindi indurre meno effetti indesiderati. Durante gli studi preclinici e clinici di fase II è risultato efficace nell’inibire la neovascolarizzazione sottoretinica. L’anecortave acetato veniva somministrato per via peri/retrobulbare e, secondo i dati preclinci, avrebbe dovuto riuscire ad attraversare la sclera e raggiungere concentrazioni retiniche e coroideali utili per inibire la crescita dei neovasi per circa 6 mesi.

Sfortunatamente, il farmaco (Retaane) di proprietà della Alcon , ha avuto difficoltà nel raggiungere gli endpoint previsti dagli studi clinici di fase III, ed il suo sviluppo clinico è stato abbandonato da alcuni anni. Ulteriori elementi sulle motivazioni che hanno portato la Alcon a interrompere lo sviluppo clinico del anecortave sono pubblicati in questo documento dell’EMEA.

Un recente lavoro in vitro [Paul Missel et al Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2010, 26(2): 137-146] è utile per chiarire alcuni aspetti di farmacocinetica correlati alla somministrazione peribulbare di steroidi . Sembrerebbe infatti che lo steroide iniettato nei tessuti perioculari, attraversa la sclera, ma trova, poi, un ostacolo importante a livello dell’epitelio pigmentato retinico che ne limita notevolmente il passaggio nello spazio sottoretinico. E’ quindi probabile che la scarsa efficacia terapeutica dell’anecortave acetato sia attribuibile anche alle difficoltà di penetrazione intraoculare incontrate utilizzando questa via di somministrazione.

A breve corollario di questa vicenda, comune a moltissime molecole destinate al trattamento di patologie complesse come la AMD, vorrei ricordare quanto veniva riportato solo 6 anni fa:

Anecortave nel trattamento della degenerazione maculare senile.
Nel corso dell’Annual Meeting dell’Association for Vision and Research in Ophthalmology (ARVO) sono stati presentati due studi clinici che hanno valutato Anecortave ( Retaane ) nel trattamento della degenerazione maculare associata all’età, forma umida. I dati di questi studi hanno dimostrato che Anecortave è migliore del placebo nel preservare la visione, prevenire la grave perdita di visione e nell’inibire la crescita di tutti i tipi di lesioni nei pazienti con maculopatia associata all’età, forma umida.A due anni, il 73% dei pazienti trattati con Anecortave ha mostrato visione stabile o migliorata, contro il 47% dei pazienti trattati con placebo ( p = 0.035 ). Inoltre, il 94% dei pazienti non ha presentato nessuna grave perdita di visione. La degenerazione maculare legata all’età è caratterizzata da un danno alla macula. Esistono due tipi di maculopatia senile, la forma secca, detta anche atrofica o non essudativa, e la forma umida o essudativa. Sebbene la forma umida rappresenti solo il 10%-15% dei casi di degenerazione maculare senile, essa è responsabile di circa il 90% di cecità, attribuibile a questa condizione.  Anecortave è un angiostatico, che inibisce la crescita anormale dei vasi sanguigni. E’ derivato dagli steroidi, ai quali sono stati rimossi i gruppi chimici responsabili degli effetti indesiderati dei glucocorticoidi. I cortiseni angiostatici sono in grado di bloccare i segnali di diversi fattori di crescita.
(Xagena_2004 ) Fonte : Alcon

Proclami di eccezionalità e promesse miracolistiche non sono una novità nel nostro campo. La storia dell’anecortave dovrebbe essere di monito e ricordarci, ancora una volta, quanto sia necessaria la prudenza e il rigore critico per non incorrere in pesanti disillusioni.

Per non buttar via niente, la Alcon ha successivamente provato a sviluppare l’anecortave come trattamento “innovativo” per il glaucoma. Di questa curiosa applicazione ne parlerò in un prossimo articolo.